NF-κB诱导激酶促进高血糖

肥胖与慢性炎症有关,并且能够促进II型糖尿病的进程。胰岛素以及一些升血糖激素(如胰高血糖素、生长激素)共同作用,从而维持血糖平衡。在禁食后,胰岛a细胞分泌胰高血糖素,胰高血糖素通过刺激肝糖异生从而增加肝葡萄糖生成(HGP)。在I型糖尿病啮齿类动物中,胰高血糖素作用强烈,从而导致高血糖症以及葡萄糖耐受不良。在胰岛素缺乏时,血糖升高,而瘦素能够将高血糖素以及高血糖恢复正常。敲除胰高血糖素受体能够阻止链尿霉素诱导的高血糖症。在II型糖尿病模型中,瘦素治疗仍然可以减轻高血糖。 
         促炎症因子能够激活典型的IKK-B-NF-κB1和JNK信号通路,从而增加胰岛素耐受,进而破坏糖代谢。然而非典型通路NF-κB诱导激酶(NIK)-NF-κB2在肥胖中的作用并不清楚。此外,一些调节性激素,特别是胰高血糖素在肥胖中的作用也不清楚。美国密歇根大学医学院分子与综合生理学系的Liang Sheng等人发现,NIK促进了肥胖患者中胰高血糖素的反应。饮食或者遗传性肥胖患者肝细胞中的NIK被异常激活。系统性敲除编码NIK的基因,Map3k14能够降低胰高血糖素反应以及肝葡萄糖生成(HGP)。肥胖与高胰高血糖素有关,并且特异性抑制肝中NIK能够导致低胰高血糖素响应与HGP,并能够防止肥胖小鼠产生胰高血糖素反应以及葡萄糖耐受不良。相反,肝中NIK过表达能够促进胰高血糖素响应与HGP。在分离的小鼠肝以及原代肝细胞中,NIK也能促进胰高血糖素发挥功能,增加葡萄糖的生成,至少在一定程度上是通过增加cAMP 效应原件结合的稳定性。因此,肥胖中肝NIK的过度激活通过增加胰高血糖素反应以及能够激活CREB的其他因子来促进血糖升高和葡萄糖耐受不良。