致癌受体RTKs激活信号通路作用研究新进展

2010年8月24日,哈佛医学院和美国Cell Signaling Technology公司和联合发表Science Signaling文章。该文章探索受体酪氨酸激酶(RTKs)通过PI3K-Akt,Ras-MAPK-RSK,以及mTOR-p70 S6等丝氨酸苏氨酸激酶信号通路在控制细胞生长,增殖和生存等方面发挥重要作用。

        Akt,RSK,p70 S6家族的蛋白激酶通过磷酸化底物蛋白的RxRxxS/T基序传递信号。此项研究制定了一种大规模的蛋白质组学方法,可以鉴定出肿瘤细胞系中c-Met,表皮生长因子受体(EGFR),或血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)等受体酪氨酸激酶的300多种底物。该确定了一组具有RxRxxS/T位点的蛋白,这类蛋白的磷酸化可以被RTK抑制剂(RTKIs)减弱,当然也可以被PI3K,mTOR,和MAPK通路抑制剂减弱;又进一步通过RNA干扰的方法确定了这些蛋白对细胞活力的影响。

         在PDGFRα依赖的癌细胞中,蛋白质分子伴侣SGTA (small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containing protein α) 305位点丝氨酸的磷酸化对PDGFRα的稳定和细胞存活是必要的。该方法给RTK和Akt-RSK-S6激酶信号通路提供了新的视野,揭示了以前未确认的Akt-RSK-S6激酶的底物,这些底物值得作为RTKIs联合治疗靶点进一步研究。