发现mTORC1信号调控新机制

日前,来自南京医科大学,美国宾州大学医学院等机构的研究人员在最新研究中发现了一种激酶: SAD-A 能作为 mTOR 复合物1( mTORC1 )信号的传递因子,调控胰岛 β 细胞的形态和功能,由此揭示了一种 mTORC1 信号调控的新机制。 

        上述研究论文刊登在了近期出版的《PNAS》杂志上,文章的通讯作者分别是南京医科大学基础医学院韩晓教授,以及美国宾州大学史裕光教授,这两位学者均在糖尿病等疾病分子作用机理方面取得了重要的成果。 

        人体内所有细胞都会表达 mTOR 蛋白,这种关键蛋白的信号途径能感知并整合细胞生长信号,而 mTOR 蛋白就是连接这些信号和特殊能量调节,以及消耗营养生物合成(比如蛋白和脂质合成)过程之间的桥梁。 

        在哺乳动物中 mTOR 能与其他不同的蛋白结合,形成了两种复合体 mTORC1 和 mTORC2。 mTORC1 对于雷帕霉素(rapamycin)敏感。过去的十几年里研究主要集中于 mTORC1 ,科学家们发现这种蛋白的功能障碍会增加肿瘤和糖尿病的发病率,其中对于后者的影响,表现之一就是胰岛β细胞功能调控方面,但是科学家们还并不清楚其中具体的分子机制。 

        在这篇文章中,研究人员发现一种称为 SAD-A 的激酶能作为 mTOR 复合物1( mTORC1 )信号的传递因子,调控胰岛β细胞的形态和功能,这种酶只在胰腺和大脑中表达,属于 5' 单磷酸腺苷活化蛋白激酶相关蛋白激酶。 

        研究人员还通过敲除 SAD-A 进行了深入研究,发现这种敲除会导致葡萄糖刺激胰岛素分泌和小岛(petite islets)缺陷,与小鼠中由于核糖体蛋白S6激酶1的敲除引发的缺陷相似,核糖体蛋白S6激酶1是 mTORC1 的下游靶标。 

        同时选择性敲除胰腺 SAD-A 也会减小胰岛β细胞的含量,而 SAD-A 的过度表达则会显著增加小鼠胰岛素瘤细胞系β细胞的含量,这些也都与上述研究结果一致。 

        另外研究人员发现葡萄糖能显着刺激小鼠胰岛中 SAD-A 蛋白的表达,而 mTORC1 抑制剂雷帕霉素则能阻止其表达,这直接证明了 SAD-A 是胰岛β细胞中 mTORC1 信号的一个独特信号接收和传递因子。而且 SAD-A mRNA的5'非翻译区结构严谨,需要 mTORC1 信号开启翻译。 

        这些研究结果均指出, SAD-A 是 mTORC1 信号中一种独特的胰腺特异性效应蛋白,能介导 mTORC1 信号的调控作用。 

        韩晓教授研究组此前还曾发现了地塞米松诱导胰岛β细胞功能障碍的机制,他们证实了地塞米松剂量和时间依赖性增加 FoxO1 的mRNA和蛋白表达,同时又降低 PDX-1 的mRNA和蛋白表达水平,并通过进一步研究表明, FoxA2 对 FoxO1 和 PDX-1 表达的调控参与了地塞米松诱导的胰岛β细胞功能障碍。 

        研究首次报道了 FoxA2 可以结合到 FoxO1 基因启动子区从而促进 FoxO1 基因的表达,而胰岛β细胞在短时间地塞米松刺激时,结合在 PDX-1 启动子区的 FoxA2 将与 PDX-1 启动子发生解离,转而与 FoxO1 启动子区结合,导致 PDX-1 表达下降, FoxO1 表达上升;随着时间的延长,表达上升的 FoxO1 与 FoxA2 竞争 PDX-1 启动子区共同的 DNA 结合位点,进一步维持了β细胞内 PDX-1 低表达的状态,但地塞米松对 FoxA2 表达和出入核无明显影响。